Белок CMG2 — важный игрок в организме человека. Он помогает поддерживать внеклеточный матрикс (сеть молекул, которая поддерживает ткани) и участвует в передаче сигналов между клетками. Но у этого белка есть и темная сторона: именно через него токсин сибирской язвы проникает в клетки. Кроме того, мутации в гене CMG2 вызывают редкое наследственное заболевание — гиалиновый фиброматоз, при котором соединительная ткань разрастается, вызывая болезненные и опасные для жизни осложнения.
До сих пор было неясно, как клетка управляет судьбой CMG2 — где он собирается, как попадает на поверхность и как взаимодействует с внешней средой. Группа исследователей из Швейцарской высшей технической школа Лозанны (EPFL) под руководством профессора Жизу ван дер Гот и доктора Лоранс Абрами нашла ответ.
Ученые проследили путь CMG2 от момента его синтеза внутри клетки до появления на клеточной мембране. Они использовали генетические методы, биохимические эксперименты, микроскопию высокого разрешения и модели на мышах и рыбках данио. Ключевым оказался процесс, называемый S-ацилированием — обратимое присоединение и отщепление жирных кислот к белку.
Сразу после синтеза CMG2 два фермента присоединяют к нему жирные кислоты. Эта «жировая метка» стабилизирует белок, помогая ему правильно свернуться в трехмерную структуру, и защищает его от разрушения клеточной системой контроля качества. Затем третий фермент добавляет еще одну жирную кислоту, которая помогает CMG2 покинуть аппарат Гольджи («логистический центром» клетки) и добраться до клеточной мембраны.
Но когда CMG2 достигает поверхности клетки и связывается с коллагеном VI или токсином сибирской язвы, в игру вступает другой фермент — APT2. Он отщепляет жирные кислоты. Без них белок меняет состояние: он отсоединяется от внутреннего каркаса клетки и переключается в режим, поддерживающий передачу сигналов и эндоцитоз — процесс, с помощью которого клетка забирает вещества извне (включая токсин).
Исследователи пошли дальше и заблокировали фермент APT2. Эффект оказался впечатляющим. Во-первых, CMG2 оставался «защищенным» во время сборки, и его количество в клетках и тканях мышей увеличилось. Во-вторых, без APT2 токсин сибирской язвы не мог эффективно проникать в клетки. В культуре клеток активность токсина резко упала. А у рыбок данио, которых подвергали воздействию летального токсина, ингибирование APT2 значительно уменьшило характерные сосудистые повреждения.
Эти данные открывают сразу два терапевтических пути. С одной стороны, контроль активности APT2 может помочь повысить уровень CMG2 у пациентов с гиалиновым фиброматозом, компенсируя генетический дефект. С другой — блокировка APT2 может защитить от сибирской язвы, не давая токсину проникнуть в клетки. Авторы также предполагают, что подобные «жировые переключатели» могут регулировать множество других мембранных белков, вовлеченных в развитие заболеваний.
Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature Communications.
Ранее Наука Mail рассказывала о новом методе спасения безнадежно больных пациентов с сибирской язвой.
Фото: hi-tech.mail.ru
[expert_review params=»JTdCJTIyY29sb3IlMjIlM0ElMjJibHVlLTElMjIlMkMlMjJleHBlcnRfYXZhdGFyJTIyJTNBJTIyJTIyJTJDJTIyZXhwZXJ0X25hbWUlMjIlM0ElMjIlMjIlMkMlMjJleHBlcnRfbGluayUyMiUzQSUyMiUyMiUyQyUyMmV4cGVydF9pZCUyMiUzQSUyMjElMjIlMkMlMjJleHBlcnRfdHlwZSUyMiUzQSUyMnVzZXJfaWQlMjIlMkMlMjJleHBlcnRfYXZhdGFyX2FsdCUyMiUzQSUyMiUyMiUyQyUyMmV4cGVydF9zaG93JTIyJTNBMSUyQyUyMmV4cGVydF9kZXNjcmlwdGlvbiUyMiUzQSUyMiVEMCVBRCVEMSU4MiVEMCVCRSUyMCVEMCVCRSVEMCVCMSVEMSU4QSVEMCVCNSVEMCVCNCVEMCVCOCVEMCVCRCVEMCVCNSVEMCVCRCVEMCVCOCVEMCVCNSUyMCVEMCVCRiVEMSU4MCVEMCVCMCVEMCVCQSVEMSU4MiVEMCVCOCVEMCVCQSVEMSU4MyVEMSU4RSVEMSU4OSVEMCVCOCVEMSU4NSUyMCVEMCVCMiVEMSU4MCVEMCVCMCVEMSU4NyVEMCVCNSVEMCVCOSUyMCVEMCVCOCUyMCVEMSU4MSVEMCVCRiVEMCVCNSVEMSU4NiVEMCVCOCVEMCVCMCVEMCVCQiVEMCVCOCVEMSU4MSVEMSU4MiVEMCVCRSVEMCVCMiUyMCVEMCVCMiUyMCVEMCVCRSVEMCVCMSVEMCVCQiVEMCVCMCVEMSU4MSVEMSU4MiVEMCVCOCUyMCVEMCVCQyVEMCVCNSVEMCVCNCVEMCVCOCVEMSU4NiVEMCVCOCVEMCVCRCVEMSU4QiUyQyUyMCVEMCVCRiVEMSU4MCVEMCVCOCVEMCVCRCVEMCVCOCVEMCVCQyVEMCVCMCVEMSU4RSVEMSU4OSVEMCVCOCVEMSU4NSUyMCVEMSU4MyVEMSU4NyVEMCVCMCVEMSU4MSVEMSU4MiVEMCVCOCVEMCVCNSUyMCVEMCVCMiUyMCVEMCVCRiVEMCVCRSVEMCVCNCVEMCVCMyVEMCVCRSVEMSU4MiVEMCVCRSVEMCVCMiVEMCVCQSVEMCVCNSUyQyUyMCVEMCVCRiVEMSU4MCVEMCVCRSVEMCVCMiVEMCVCNSVEMSU4MCVEMCVCQSVEMCVCNSUyMCVEMCVCOCUyMCVEMSU4MCVEMCVCNSVEMCVCNCVEMCVCMCVEMCVCQSVEMSU4MiVEMSU4MyVEMSU4MCVEMCVCNSUyMCVEMCVCQyVEMCVCNSVEMCVCNCVEMCVCOCVEMSU4NiVEMCVCOCVEMCVCRCVEMSU4MSVEMCVCQSVEMCVCOCVEMSU4NSUyMCVEMCVCQyVEMCVCMCVEMSU4MiVEMCVCNSVEMSU4MCVEMCVCOCVEMCVCMCVEMCVCQiVEMCVCRSVEMCVCMiUyMCVEMCVCRCVEMCVCMCUyMCVEMSU4MSVEMCVCMCVEMCVCOSVEMSU4MiVEMCVCNS4lMjIlMkMlMjJleHBlcnRfc2hvd19idXR0b24lMjIlM0ExJTJDJTIyZXhwZXJ0X3Nob3dfYnV0dG9uX3R5cGUlMjIlM0ElMjJsaW5rJTIyJTJDJTIyZXhwZXJ0X3F1ZXN0aW9uX2J1dHRvbl90ZXh0JTIyJTNBJTIyJUQwJTlGJUQwJUJFJUQwJUI0JUQxJTgwJUQwJUJFJUQwJUIxJUQwJUJEJUQwJUI1JUQwJUI1JTIwJUQwJUJFJUQwJUIxJTIwJUQwJUIwJUQwJUIyJUQxJTgyJUQwJUJFJUQxJTgwJUQwJUI1JTIwJUUyJTg2JTkyJTIyJTJDJTIycXVlc3Rpb25fZXh0ZXJuYWxfbGluayUyMiUzQSUyMiUyRmF1dGhvciUyRmFkbWluJTIyJTJDJTIycG9wdXBfdXNlX3Bob25lJTIyJTNBMCUyQyUyMmV4cGVydF90aXRsZSUyMiUzQSUyMiVEMCU5QyVEMCVCNSVEMCVCNCVEMCVCOCVEMSU4NiVEMCVCOCVEMCVCRCVEMSU4MSVEMCVCQSVEMCVCOCVEMCVCOSUyMCVEMSU4RCVEMCVCQSVEMSU4MSVEMCVCRiVEMCVCNSVEMSU4MCVEMSU4MiUyMiUyQyUyMmV4cGVydF9zaG93X3RpdGxlJTIyJTNBMSUyQyUyMmV4cGVydF90ZXh0JTIyJTNBJTIyJUQwJTkyJTIwJUQxJTgxJUQwJUJFJUQxJTgxJUQxJTgyJUQwJUIwJUQwJUIyJTIwJUQwJUJDJUQwJUI1JUQwJUI0JUQwJUI4JUQxJTg2JUQwJUI4JUQwJUJEJUQxJTgxJUQwJUJBJUQwJUJFJUQwJUI5JTIwJUQwJUJBJUQwJUJFJUQwJUJCJUQwJUJCJUQwJUI1JUQwJUIzJUQwJUI4JUQwJUI4JTIwJUQwJUIyJUQxJTg1JUQwJUJFJUQwJUI0JUQxJThGJUQxJTgyJTIwJUQwJUIyJUQxJTgwJUQwJUIwJUQxJTg3JUQwJUI4JTIwJUQxJTgwJUQwJUIwJUQwJUI3JUQwJUJCJUQwJUI4JUQxJTg3JUQwJUJEJUQxJThCJUQxJTg1JTIwJUQxJTgxJUQwJUJGJUQwJUI1JUQxJTg2JUQwJUI4JUQwJUIwJUQwJUJCJUQxJThDJUQwJUJEJUQwJUJFJUQxJTgxJUQxJTgyJUQwJUI1JUQwJUI5JTNBJTIwJUQxJTgyJUQwJUI1JUQxJTgwJUQwJUIwJUQwJUJGJUQwJUI1JUQwJUIyJUQxJTgyJUQxJThCJTJDJTIwJUQwJUI4JUQwJUJEJUQxJTg0JUQwJUI1JUQwJUJBJUQxJTg2JUQwJUI4JUQwJUJFJUQwJUJEJUQwJUI4JUQxJTgxJUQxJTgyJUQxJThCJTJDJTIwJUQxJThEJUQwJUJGJUQwJUI4JUQwJUI0JUQwJUI1JUQwJUJDJUQwJUI4JUQwJUJFJUQwJUJCJUQwJUJFJUQwJUIzJUQwJUI4JTJDJTIwJUQwJUIzJUQwJUIwJUQxJTgxJUQxJTgyJUQxJTgwJUQwJUJFJUQxJThEJUQwJUJEJUQxJTgyJUQwJUI1JUQxJTgwJUQwJUJFJUQwJUJCJUQwJUJFJUQwJUIzJUQwJUI4JTJDJTIwJUQwJUJFJUQxJTg0JUQxJTgyJUQwJUIwJUQwJUJCJUQxJThDJUQwJUJDJUQwJUJFJUQwJUJCJUQwJUJFJUQwJUIzJUQwJUI4JTJDJTIwJUQwJUIwJUQwJUJCJUQwJUJCJUQwJUI1JUQxJTgwJUQwJUIzJUQwJUJFJUQwJUJCJUQwJUJFJUQwJUIzJUQwJUI4LSVEMCVCOCVEMCVCQyVEMCVCQyVEMSU4MyVEMCVCRCVEMCVCRSVEMCVCQiVEMCVCRSVEMCVCMyVEMCVCOCUyQyUyMCVEMCVCRiVEMSU4MSVEMCVCOCVEMSU4NSVEMCVCRSVEMSU4MiVEMCVCNSVEMSU4MCVEMCVCMCVEMCVCRiVEMCVCNSVEMCVCMiVEMSU4MiVEMSU4QiUyQyUyMCVEMSU4MSVEMSU4MiVEMCVCRSVEMCVCQyVEMCVCMCVEMSU4MiVEMCVCRSVEMCVCQiVEMCVCRSVEMCVCMyVEMCVCOCUyQyUyMCVEMCVCMCUyMCVEMSU4MiVEMCVCMCVEMCVCQSVEMCVCNiVEMCVCNSUyMCVEMSU4MSVEMCVCRiVEMCVCNSVEMSU4NiVEMCVCOCVEMCVCMCVEMCVCQiVEMCVCOCVEMSU4MSVEMSU4MiVEMSU4QiUyMCVEMCVCMiUyMCVEMCVCRSVEMCVCMSVEMCVCQiVEMCVCMCVEMSU4MSVEMSU4MiVEMCVCOCUyMCVEMSU4MCVEMCVCNSVEMCVCRiVEMSU4MCVEMCVCRSVEMCVCNCVEMSU4MyVEMCVCQSVEMSU4MiVEMCVCOCVEMCVCMiVEMCVCRCVEMCVCRSVEMCVCOSUyMCVEMCVCQyVEMCVCNSVEMCVCNCVEMCVCOCVEMSU4NiVEMCVCOCVEMCVCRCVEMSU4QiUyQyUyMCVEMSU4MSVEMCVCQSVEMCVCRSVEMSU4MCVEMCVCRSVEMCVCOSUyMCVEMCVCRiVEMCVCRSVEMCVCQyVEMCVCRSVEMSU4OSVEMCVCOCUyMCVEMCVCOCUyMCVEMCVCQyVEMCVCNSVEMCVCNCVEMCVCOCVEMSU4NiVEMCVCOCVEMCVCRCVEMSU4MSVEMCVCQSVEMCVCRSVEMCVCOSUyMCVEMCVCNiVEMSU4MyVEMSU4MCVEMCVCRCVEMCVCMCVEMCVCQiVEMCVCOCVEMSU4MSVEMSU4MiVEMCVCOCVEMCVCQSVEMCVCOC4lNUNuJTVDbiVEMCU5QyVEMCVCMCVEMSU4MiVEMCVCNSVEMSU4MCVEMCVCOCVEMCVCMCVEMCVCQiVEMSU4QiUyMCVEMCVCRiVEMSU4MCVEMCVCRSVEMSU4NSVEMCVCRSVEMCVCNCVEMSU4RiVEMSU4MiUyMCVEMCVCRiVEMSU4MCVEMCVCRSVEMCVCMiVEMCVCNSVEMSU4MCVEMCVCQSVEMSU4MyUyMCVEMSU4MSUyMCVEMSU4MyVEMSU4NyVEMCVCNSVEMSU4MiVEMCVCRSVEMCVCQyUyMCVEMSU4MSVEMCVCRSVEMCVCMiVEMSU4MCVEMCVCNSVEMCVCQyVEMCVCNSVEMCVCRCVEMCVCRCVEMSU4QiVEMSU4NSUyMCVEMCVCQSVEMCVCQiVEMCVCOCVEMCVCRCVEMCVCOCVEMSU4NyVEMCVCNSVEMSU4MSVEMCVCQSVEMCVCOCVEMSU4NSUyMCVEMSU4MCVEMCVCNSVEMCVCQSVEMCVCRSVEMCVCQyVEMCVCNSVEMCVCRCVEMCVCNCVEMCVCMCVEMSU4NiVEMCVCOCVEMCVCOSUyQyUyMCVEMCVCRCVEMCVCMCVEMSU4MyVEMSU4NyVEMCVCRCVEMSU4QiVEMSU4NSUyMCVEMCVCNCVEMCVCMCVEMCVCRCVEMCVCRCVEMSU4QiVEMSU4NSUyMCVEMCVCOCUyMCVEMCVCRiVEMSU4MCVEMCVCMCVEMCVCQSVEMSU4MiVEMCVCOCVEMSU4NyVEMCVCNSVEMSU4MSVEMCVCQSVEMCVCRSVEMCVCMyVEMCVCRSUyMCVEMCVCRSVEMCVCRiVEMSU4QiVEMSU4MiVEMCVCMCUyMCVEMCVCMiVEMSU4MCVEMCVCMCVEMSU4NyVEMCVCNSVEMCVCOS4lMjAlRDAlOUUlRDElODElRDAlQkQlRDAlQkUlRDAlQjIlRDAlQkQlRDAlQjAlRDElOEYlMjAlRDAlQjclRDAlQjAlRDAlQjQlRDAlQjAlRDElODclRDAlQjAlMjAlRDAlOUMlRDAlQjUlRDAlQjQlRDAlQkElRDAlQkUlRDAlQkIlRDAlQkIlRDAlQjUlRDAlQjMlRDAlQjglRDAlQjglMjAlRTIlODAlOTQlMjAlRDAlQkUlRDAlQjElRDAlQjUlRDElODElRDAlQkYlRDAlQjUlRDElODclRDAlQjglRDElODIlRDElOEMlMjAlRDAlQjQlRDAlQkUlRDElODElRDElODIlRDAlQkUlRDAlQjIlRDAlQjUlRDElODAlRDAlQkQlRDAlQkUlRDElODElRDElODIlRDElOEMlMkMlMjAlRDAlQjAlRDAlQkElRDElODIlRDElODMlRDAlQjAlRDAlQkIlRDElOEMlRDAlQkQlRDAlQkUlRDElODElRDElODIlRDElOEMlMjAlRDAlQjglMjAlRDAlQkYlRDAlQkUlRDAlQkQlRDElOEYlRDElODIlRDAlQkQlRDAlQkUlRDElODElRDElODIlRDElOEMlMjAlRDAlQkMlRDAlQjUlRDAlQjQlRDAlQjglRDElODYlRDAlQjglRDAlQkQlRDElODElRDAlQkElRDAlQkUlRDAlQjklMjAlRDAlQjglRDAlQkQlRDElODQlRDAlQkUlRDElODAlRDAlQkMlRDAlQjAlRDElODYlRDAlQjglRDAlQjglMjAlRDAlQjQlRDAlQkIlRDElOEYlMjAlRDAlQkYlRDAlQkUlRDAlQkIlRDElOEMlRDAlQjclRDAlQkUlRDAlQjIlRDAlQjAlRDElODIlRDAlQjUlRDAlQkIlRDAlQjUlRDAlQjkuJTVDbiUyMiUyQyUyMnFhJTIyJTNBJTVCJTVEJTJDJTIycWFfc2hvd190aXRsZSUyMiUzQTElMkMlMjJxYV90aXRsZSUyMiUzQSUyMiVEMCU5MiVEMCVCRSVEMCVCRiVEMSU4MCVEMCVCRSVEMSU4MSUyMCVEMSU4RCVEMCVCQSVEMSU4MSVEMCVCRiVEMCVCNSVEMSU4MCVEMSU4MiVEMSU4MyUyMiUyQyUyMnNjb3JlJTIyJTNBJTVCJTVEJTJDJTIyc2NvcmVfc3VtbWFyeV90ZXh0JTIyJTNBJTIyJTIyJTJDJTIyc2NvcmVfc3VtbWFyeV9hdmVyYWdlJTIyJTNBMCUyQyUyMnNjb3JlX21heCUyMiUzQSUyMjUlMjIlMkMlMjJzY29yZV9zeW1ib2wlMjIlM0ElMjIlMjIlMkMlMjJzY29yZV90aXRsZSUyMiUzQSUyMiUyMiUyQyUyMnNjb3JlX3Nob3dfdGl0bGUlMjIlM0EwJTJDJTIycGx1c2VzJTIyJTNBJTVCJTVEJTJDJTIybWludXNlcyUyMiUzQSU1QiU1RCUyQyUyMnBsdXNlc19taW51c2VzX3Nob3dfdGl0bGUlMjIlM0ExJTJDJTIycGx1c2VzX21pbnVzZXNfdGl0bGUlMjIlM0ElMjIlRDAlOUYlRDAlQkIlRDElOEUlRDElODElRDElOEIlMjAlRDAlQjglMjAlRDAlQkMlRDAlQjglRDAlQkQlRDElODMlRDElODElRDElOEIlMjIlMkMlMjJwbHVzZXNfdGl0bGUlMjIlM0ElMjIlMjIlMkMlMjJtaW51c2VzX3RpdGxlJTIyJTNBJTIyJTIyJTdE»]