Войти

Эпоха длительных курсов антибиотиков уходит в прошлое?

Наука
Россияг. Москваул. Коминтерна д. 20/2, пом. 1, ком.1,129327
+7 (495) 668-10-55
09:58, 8 августа 2017Время на прочтение: 11 минут
Мартин Левелин и его коллеги утверждают: мнение о том, что неоконченные курсы антибиотиков приводят к микробной резистентности, не имеет под собой достаточно доказательств.
Фото: Public Health England, youtube.com

Антибиотики жизненно необходимы для современной медицины, а резистентность, или устойчивость к антибиотикам, — это острая и глобальная проблема, угрожающая здоровью людей.

Связь между приемом антибиотиков и формированием устойчивости актуальна как для одного человека, так и для популяции в целом. Поэтому уход от ненужного использования антибиотиков необходим для снижения устойчивости микроорганизмов к ним.

Для того чтобы избежать лишнего использования антибиотиков, специалисты, назначающие их, должны быть хорошо информированы. В настоящее время широко используется принцип приема антибиотиков курсами. Подтверждением этого являются рекомендации ВОЗ, которые были даны в 2016 году во время Недели изучения антибиотиков:

 

«Даже если самочувствие пациента улучшилось, необходимо принимать полный курс антибиотиков согласно рекомендации врача. Преждевременное прекращение лечения способствует росту резистентности бактерий к лекарственным средствам».


Аналогичные рекомендации приводятся в национальных руководствах Австралии, Европы, США и Канады. А в Великобритании эта информация включена в программу средней школы.

Однако идея о том, что раннее прекращение приема антибиотиков ведет к развитию резистентности, не подтверждается доказательствами, в то время как их прием дольше, чем требуется, достоверно приводит к развитию резистентности.

 

Без явного противоречия вышеназванным советам центры по контролю и профилактике заболеваний США и Великобритании выпускают текущие рекомендации с формулировкой «прием антибиотиков точно в соответствии с предписаниями» вместо «прием полного курса антибиотиков».


«Мы изучаем доказательства для определения продолжительности приема антибиотиков, их клиническую эффективность и развитие резистентности. Кроме этого, мы призываем производителей, врачей и преподавателей прекратить публично призывать к «завершению курса» антибиотиков», — поясняет автор исследования.
 

Происхождение идеи

Беспокойство о том, что назначение малого количество антибиотика приводит к развитию антибиотикорезистентности уходит корнями в эру рассвета антибиотиков. В 1941 году команда врачей Говарда Флори, спасая от стафилококкового сепсиса Альберта Александра, за 4 дня ввела ему весь имеющийся у них пенициллин (около 4 г), многократно восстанавливая препарат из его мочи. Когда же лекарство закончилось, клиническое улучшение, отмечавшееся ранее, исчезло и болезнь продолжила развиваться. Тогда не было никаких доказательств того, что это случилось вследствие развития резистентности, но неудачный опыт, возможно, вызвал мысль о том, что во избежание печальных исходов необходима длительная терапия.

Ранние работы Флеменга показали, что чувствительные бактерии могут «акклиматизироваться» к пенициллину в условиях лаборатории. В 1945 году при вручении Нобелевской премии Флеминг в своей речи красочно описал вымышленный клинический случай: муж, который лечится от стрептококковой инфекции горла, принимает недостаточное количество антибиотика. После этого он передает своей жене инфекцию, успевшую сформировать устойчивость к антибиотику. Впоследствии жена умирает от инфекции, резистентной к лекарству. Подводя итог, Флеминг дал совет: «Если вы используете пенициллин, используйте достаточно!» По иронии судьбы, пиогенный стрептококк до сих пор не выработал устойчивость к пенициллину.


Лечение антибиотиками приводит к устойчивости


Фото: vladtime.ru

Сценарий, предложенный Флемингом, представлял собой целевую выборочную резистентность. Инфекционный процесс обычно начинается тогда, когда небольшая популяция бактерий попадает в организм и начинает размножаться.

Генетические мутации, обеспечивающие устойчивость к антибиотикам, могут возникать спонтанно во время репликации или подбираться во время лечения. Целевая резистентность может возникать при неадекватном дозировании антибиотиков или при монотерапии инфекций, у которых возникают спонтанные мутации, такие, как туберкулез, гонорея или ВИЧ. Что же такое целевая выборочная резистентность?

 

Формирование микробной резистентности

Целевая резистентность для определенных «профессиональных» патогенов, таких, как Mycobacterium tuberculosis,  — спонтанная резистентность, возникающая вследствие мутаций. Может возникать во время лечения, может быть передана еще до лечения, или может возникнуть после неудачного лечения. Примерами таких патогенов являются возбудители ВИЧ, малярии, гонореи и брюшного тифа (Salmonella typhi).

Коллатеральная (обходная) резистентность предполагает, что — многие виды бактерий, которые обитают без вреда для человека в кишечнике, на нашей коже и слизистых оболочках или в окружающей среде, также могут вызывать заболевание, выступая в роли оппортунистических патогенов. Для таких микроорганизмов формирование резистентности происходит преимущественно во время антибиотикотерапии других инфекций.  Сопротивление оппортунистов легко переносится на другие штаммы одного и того же вида бактерий или разных видов. Важным примером формирования этого вида резистентности является устойчивость золотистого стафилококка к метициллину, расширенная спектром β-лактамаз, продуцируемой Enterobacteriaceae и устойчивость к карбапенему у Klebsiella pneumoniae.

 

Ранние попытки лечения туберкулеза продемонстрировали развитие резистентности во время монотерапии и, следовательно, необходимость комбинированной терапии этого заболевания. Передача таких патогенов во время (или после) неадекватного лечения может привести к распространению устойчивых штаммов от человека к человеку.

 

Тем не менее, большинство видов бактерий, которые сейчас представляют наибольшие проблемы, не развивают устойчивость к антибиотикам путем целевой резистентности.

 

Клиническая угроза исходит главным образом от таких видов, как Escherichia coli, и так называемых ESKAPE микроорганизмов (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp, Pseudomonas spp, Enterobacter spp), которые обитают в организме каждого из нас или в нашей окружающей среде, не принося никакого вреда. Они также могут действовать как «оппортунистические» патогены.


Когда пациент по какой-либо причине принимает антибиотики, то чувствительные к препаратам виды и штаммы бактерий, присутствующие в естественной микрофлоре кожи, кишечника или в окружающей среде, заменяются устойчивыми видами и штаммами, готовыми в будущем к заражению. Так развивается коллатеральная (обходная) резистентность. Этот тип резистентности является преобладающим сегодня. Чем дольше воздействует антибиотик, которому подвергаются эти оппортунистические бактерии, тем выше риск развития устойчивости к антибиотикам. Важно отметить, что устойчивые штаммы оппортунистических бактерий передаются между бессимптомными носителями, а не между больными людьми. Кроме того, бактериальные штаммы  или виды могут легко обмениваться многими генами, отвечающие за резистентность. Таким образом, выбор антибиотиков может приводить к вспышкам устойчивых инфекций независимо от передачи определенного штамма или вида.


От боязни коротких курсов к опасению перед длинными

Традиционно лечение антибиотиками подразумевает определенный курс. Основой этой концепции является мнение, что короткие варианты лечения не будут иметь успех. Однако эта теория имеет недостаточно доказательств.

Исторически курсы антибиотиков были выработаны под страхом неудачного лечения, опасности чрезмерного приема уделялось меньше внимания. Постепенно, исходя из многих показателей, рекомендуемая продолжительность лечения уменьшалась, т.к. были получены сведения о хороших клинических результатах при более коротких курсах. Общая картина сложна и неоднородна из-за большого фармакологического разнообразия препаратов (например, макролиды длительного действия в сравнении с пенициллинами короткого действия).

 

Исследования для определения минимальной эффективной продолжительности лечения по большинству показателей просто не проводились

 

Например, пиелонефрит исторически лечился в течение 2 недель. Испытания показали, что более короткие курсы хинолонов эффективны (7 дней для ципрофлоксацина и 5 дней для левофлоксацина), но таких данных для β-лактамов, которые являются основным классом антибиотиков, не существует. В действующих международных рекомендациях прописано лечение 10 — 12 дней β-лактамами, но основано это лечение исключительно на отсутствии данных для более коротких курсов.

Было установлено, что более короткая продолжительность лечения снижает клиническую эффективность в некоторых случаях. Примером является средний отит, когда лечение в течение 5 дней привело к положительным результатам в меньшем количестве случае (66%), чем лечение в течение 10 дней (84%) у детей в возрасте до 2 лет. Но даже в этой ситуации различия связаны с пролонгацией симптомов, а не с неправильным подбором лечения.

 

Касаемо оппортунистических патогенов, представляющих собой наибольшую угрозу развития резистентности, никакие клинические испытания не показали повышенного риска резистентности у пациентов, принимающих более короткие курсы лечения.

 

Ключевым моментов того, как мы обсуждаем курс антибиотиков с пациентами, является то, что для некоторых пациентов короткий курс является наиболее подходящим. Имеющийся у пациента риск развития резистентности от уже принимаемого ранее лечения удастся снизить, если использовать более короткий курс. Например, в отношении внутрибольничных пневмоний контролируемые рандомизированные исследования показали, что короткие курсы лечения имели эквивалентные клинические результаты в сравнении с более длинными. Кроме этого, после коротких курсов зафиксировано меньше случаев рецидива и развития резистентности.

 

Является ли концепция курса антибиотиков по-прежнему действенной?

Фото: papillomy.com

Концепция курса антибиотиков игнорирует тот факт, что разные пациенты могут по-разному реагировать на один и тот же антибиотик в зависимости от различных особенностей течения заболевания. В настоящее время мы не уделяем этому факту должное внимание и вместо этого приводим конкретные рекомендации по продолжительности курса антибиотиков, которые основаны на слабых доказательствах. Эта ситуация меняется в тех медицинских учреждениях, где в качестве критерия окончания лечения используются биомаркеры, например, прокальцитонин. Вне больницы, где проведение подобного исследования невозможно, пациентам лучше рекомендовать прекратить лечение, когда им станет лучше, что стало бы прямым противоречие рекомендациям ВОЗ.

Следует отметить, что в недавнем клиническом исследовании исчезновение лихорадки расценивалось как повод для прекращения приема антибиотиков. В итоге вдвое уменьшилась средняя продолжительность лечения антибиотиками, не влияя на клинический успех. Необходимы дальнейшие аналогичные исследования.


«Завершить курс» — преграда в сохранении антибиотиков

Неверное представление о том, что курс антибиотика всегда обязательно доводить до конца, чтобы свести к минимуму риск развития резистентности, препятствует сокращению ненужного использования антибиотиков в клинической практике, а также разработке доказательств для оптимального использования антибиотиков. Идея обязательного завершения курса внедрена глубоко, врачи и пациенты считают безответственным прекращение приема антибиотиков раньше времени.

В рамках первичной амбулаторной помощи разработаны стратегии, позволяющие избежать ненужных курсов антибиотиков, например, за счет расширения обучения в области коммуникации, тестирования по методам оказания медицинской помощи и проведению дальнейших назначений. Следующий шаг — это сокращение приема, в идеале — прекращение приема антибиотиков через 48 — 72 часа после начала, но это сложно реализовать по нескольким причинам. Это и неопределенность в диагностике, и беспокойство как врачей, так и их пациентов. Разработка специальных протоколов по лечению антибиотиками затруднена, т.к. пациенты боятся, когда им предлагают сокращенный курс антибиотиков на основании того, что это поможет снизить риск развития резистентности. Ведь со школьной скамьи они слышали совершенно другую информацию.


Что необходимо советовать пациентам?

Концепция «завершения курса» сохраняется, несмотря на отсутствие убедительных доказательств и наличие аргументов в пользу его опровержения. Одной из причин, по которым она может быть настолько устойчива, является простота и недвусмысленность,  а рекомендации по проведению определены и легко выполнимы. Тем не менее, есть свидетельства того, что во многих ситуациях раннее прекращение приема антибиотиков является безопасным и эффективным способом снижения их чрезмерного употребления. Ежедневный контроль необходимости дальнейшего приема является краеугольным камнем в условиях больниц. Но в условиях амбулаторной помощи, где и выписывается 85% всех антибиотиков, никакая подобная оценка не осуществляется.

Есть надежда, что общество перестанет бояться коротких курсов антибиотиков, если медицинское сообществу открыто заговорит об этом, вместо того, чтобы менять формулировки «прием полного курса антибиотиков» на «прием антибиотиков точно в соответствии с предписаниями». Одно из самых фундаментальных и распространенных верований в отношении лекарств гласит, что мы должны принимать как можно меньше медикаментов по мере необходимости. К примеру, согласованные и последовательные усилия позволили успешно информировать общество о том, что вирусная инфекция не лечится антибиотиками.

Дальнейшие исследования необходимы для создания точных и простых правил, как, например, отмена антибиотиков, когда вы стали чувствовать себя лучше. Медицинское сообщество должно подчеркивать тот факт, что устойчивость к антибиотикам является прежде всего результатом чрезмерного использования антибиотиков и не препятствовать завершению курса. Общественность должна признать, что антибиотики — это драгоценный и ограниченный природный ресурс, который должен быть сохранен. 


Ключевые тезисы:

  • Пациенты подвергаются ненужному риску развития устойчивости к антибиотикам, когда лечение продолжается дольше, чем необходимо, а не когда оно прекращается раньше.
  • Для обычных бактериальных инфекций нет доказательств того, что раннее прекращение лечения антибиотиками увеличивает риск резистентной инфекции у пациента.
  • Антибиотики — это драгоценный и ограниченный природный ресурс, который должен быть сохранен путем индивидуального подбора продолжительности лечения для отдельных пациентов.
  • Необходимы клинические исследования для определения наиболее эффективных способов оптимизации продолжительности лечения антибиотиками.
Если Вы заметили ошибку в тексте, пожалуйста, выделите ее и нажмите Ctrl+Enter

Комментарии

comments